더 라스트 오브 어스는 2013년 정체불명의 곰팡이가 퍼져 상당한 인구가 죽거나 좀비로 전락해버린 2033년의 미래 이야기를 담고있다. 플레이어는 여기서 주인공은 밴딧들과 감염자들과 맞서 싸우면서 생존해 한다.
2편에서는 5년 만에 더 많은 기량을 가진 19세의 소년으로 성장한 주인공 엘리가 등장하며, 새로운 기술은 악당과 주변의 감염된 괴물들에게 사용할 수 있다. 또한 디나라는 여성과 만나 사랑에 빠지는 새로운 로맨스도 추가됐다.
이외에도 새로 감염된 괴물들은 독성 공격을 가하며, 경비견들이 캐릭터의 냄새를 추적할 수 있는 새로운 적 유형도 추가될 전망이다.